镇安县历史悠久。夏朝属酆(丰)域之地;殷商、西周为蜀地。春秋时属楚之酆地,战国时归楚郇阳地。公元前221年,秦始皇统一中国,全国分为三十六郡,镇安属汉中郡辖地。
西汉时,镇安属汉中郡西城县辖地。东汉末期(公元188年—220年),镇安归益州汉中郡。三国时属郇阳辖地。西晋泰始二年(266年),分京兆南部及平阳北部设置丰阳县,属上洛郡,辖今山阳、镇安、柞水。东晋建武元年(317年)撤丰阳,镇安属上洛郡辖地。北魏太安二年(456年)复设丰阳县,属上庸郡。武则天通天元年(696年)分丰阳西(即今柞水县界牌湾以南、宁陕县的东北部及镇安县辖地)置安业县,属商州。镇安从此时起开始设县。唐景龙二年(708年)安业县属京兆府。景云元年(710年)改属商州。乾元元年(758年)改名乾元县,属京兆府,继还属商州。后汉乾祐二年(949年)改名乾佑县,属京兆府。北宋开宝九年(976年),乾佑县属永兴军路。南宋绍兴十二年(1142年),改永兴军路为京兆府路,县属该路京兆府。金朝废县,降为乾佑镇,入咸宁县隶属西安府。元代,咸宁属陕西行省;至元二十九年(1292年)复设乾佑县,属金州辖。明洪武八年(1375年),复为乾佑巡检司,属咸宁县辖。
明景泰三年(1452年秋),因咸宁、长安二县民居分散,故在乾佑巡检司北置县,取名镇安,属西安府。成化十三年(1477年),改属商州。清雍正三年(1725年),镇安属商州辖,商州直隶陕西省。民国二年(1913年)撤销西安府建制,镇安由汉中道管辖。民国22年(1933年)废除道的建制后,镇安由陕西省直辖。民国24年(1935年),镇安县改属中华民国陕西省第四行政督察专员公署管辖,至1949年。
1949年11月,镇安县全境解放。中共县委、县人民政府驻地县城前街原国民党镇安县银行(现镇安县工商银行址),隶属商洛地委、商洛行政督察专员公署领导。1958年12月,柞水县并入。1961年9月,恢复柞水县。